Als der österreichische Kronprinz tot aufgefunden wird, glaubt Inspector Lestrade aufgrund der Indizien an Selbstmord. Doch Sherlock Holmes kombiniert, dass der Prinz ermordet wurde - und zwar im Rahmen eines grausigen Komplotts, das ein gewisser Professor Moriarty schmiedet. Holmes verfolgt die Spuren bis zu einem unterirdischen Gentlemen-Club. Dort lernt er die Zigeunerin Sim kennen, die mehr weiß, als sie zugeben will - aufgrund ihrer unbeabsichtigten Verbindung zum Prinzenmord gerät sie als nächstes Opfer ins Visier des Killers. Nur mit knapper Not gelingt es Holmes, Sims Leben zu retten. Aus Dankbarkeit erklärt sie sich endlich bereit, ihmzu helfen. Im Zuge der Ermittlungen begeben sich Holmes, Watson und Sim auf Europareise. Doch der hinterlistige Moriarty ist ihnen immer einen Schritt voraus, während er sein tödliches Netz spinnt: falls er mit seinem Plan Erfolg hat, wird er dem Lauf der Geschichte eine völlig andere Richtung geben.

• Robert Downey Jr. als Sherlock Holmes
  
• Jude Law als Dr. John Watson
  
• Noomi Rapace als Madam Simza Moran
  
• Rachel McAdams als Irene Adler
  
• Paul Anderson als Colonel Sebastian Moran
  
• Stephen Fry als Mycroft Holmes
  
• Jared Harris als Prof. James Moriarty